Grapefruit na dopingu

Karolina Fitowska 15.05.2017

Doceń nas:
Grapefruit na dopingu

Czy w pośpiechu niejednokrotnie zdarza nam się popić tabletkę przeciwbólową czymś co akurat mamy pod ręką: herbatą, sokiem, wodą? Zastanawialiście się kiedyś jakie ma to znaczenie na losy tej substancji w organizmie?


Jeśli nie, to właśnie ten tekst powinien zmusić większość do przemyślenia tej kwestii.


Mamy 1989 rok naukowcy badają interakcje leku na bazie alkoholu etylowego. Smak preparatu był koszmarny, wpadli więc na pomysł aby dodać czegoś co sprawi, że przyjmowanie preparatu nie będzie się wiązało z odruchem wymiotnym. Traf padł na sok grejpfrutowy, który znacznie poprawiał doznania smakowe. Wielkie było zdziwienie, gdy okazało się, że dodatek smakowy spowodował ponad dwukrotne podniesienie stężenia leku we we krwi!


Dlaczego tak się dzieje? Co takiego zawiera w swoim składzie ten owoc?


Głównym składnikiem soku odpowiedzialnym za zdziwienie naukowców wspomnianego na początku badania jest naringina. Jest flawonoidem, który częściowo metabolizowany jest przez bakterie jelitowe do jej pochodnej- naringeniny. To właśnie ten metabolit naringiny, okazał się być silnym inhibitorem grupy enzymów odpowiedzialnych za biotransformacje wielu substancji a mianowicie enzymów należących do rodziny cytochromów P450.


Opiszę po krótce „winowajców”.


Są to enzymy zawierające cząsteczkę hemu, ulokowane w retikulum endoplazmatycznym każdej komórki.

Istnieje wiele form tych enzymów a wszystkie zaangażowane są w procesy oksydacyjnej biotransformacji rożnych substancji. Dla przykładu oksydacyjną deaminację (np. w metabolizmie amfetaminy); obok dehodrygenazy alkoholowej w procesie detoksykacji alkoholowej.


„Większość form cytochromu P450 wykazuje niską specyficzność do substratu, katalizując przemianę wielu różnych substancji, także takich z którymi organizm nie miał kontaktu w rozwoju filogenetycznym a więc nie miał możliwości ewolucyjnego wykształcenia enzymów o odpowiedniej specyficzności. Niska specyficzność substratowa cytochromu P450 jest tu przystosowaniem ewolucyjnym do metabolizowania szerokiego spektrum ksenobiotyków. Czas trwania wielu leków jest związany z ich inaktywacją przez cytochrom P450. Ze względu na to często jest obiektem zainteresowania farmakologii. Izoenzymy cytochromu P450 najistotniejsze z punktu widzenia farmakologii to 1A2, 3A3, 3A4 oraz 2D6 „ cyt. Wikipedia


Dla przykładu izoforma która ulega unieczynnianiu przez naringenine, o oznaczeniu CYP3A, stanowi aż 70% tej rodziny enzymów obecnych w enterocytach jelita.


Ponadto z soku G wyizolowano inną grupę substancji nazywanych furanokumarynami, które również wykazują zdolność hamowania CYP3A4. Wśród nich wymienia się nootakon i 4 pochodne kumaryny: geranyloxykumarynę, bergamotynę i dwa związki o skrótowo zapisywanych nazwach GF-I-1 i GF-I-4.


Za hamowanie aktywności enzymów jest odpowiedzialne prawdopodobnie współdziałanie wymienionych substancji, ponieważ każda z nich samodzielnie wykazuje znacznie słabsze działanie niż w połączeniu.


Innym błonowym transporterem jest P-glikoproteina.


P-gp w enterocytach rąbka szczoteczkowego jelita ogranicza wchłanianie ksenobiotyków z przewodu pokarmowego, zaś umiejscowienie po wierzchołkowej stronie hepatocytów umożliwia wydzielanie do żółci między innymi metabolitów drugiej fazy biotransformacji. W kanalikach proksymalnych nerek P-gp transportuje swoje substraty do światła kanalika umożliwiając ostatecznie ich wydalenie przez nerki. Rozmieszczenie białka P-gp sugeruje, że jego podstawową fizjologiczną rolą jest ochrona organizmu przed ksenobiotykami. W jelicie utrudnia wnikanie niebezpiecznych związków do organizmu, w barierach krew-tkanki zapewnia ochronę kluczowym i zarazem wrażliwym tkankom i narządom, zaś w jelicie, wątrobie i nerkach wspomaga proces eliminacji toksyn. Cyt. Wikipedia


Zatem zażyta doustnie lipofilna substancja może być albo metabolizowany przez CYTA3, lub wypompowana z powrotem do światła jelita przez P-glikoproteinę.


Dlatego doustna dawka wielu substancji nie jest równoznaczna z ich efektywnym stężeniem w osoczu.


Kolejnym ważnym etapem metabolizmu substancji, warunkującym końcowe stężenie w krwi, jest przejście przez krążenie wątrobowe. Zachodzi ono tuż przed osiągnięciem krążenia systemowego.


Sok z grejpfruta, hamując cytochrom CYP3A4 chroni przed systemową degradacją wielu substancji, zwaną efektem I przejścia.


Udowodniono, że inhibicja ta jest nieodwracalna oraz trwała i zachodzi najprawdopodobniej przez jednoczesne zwiększenie ich biodegradacji, jak i zmniejszenie translacji z mRNA. Efektem tego procesu jest hamowanie CYP o 47% trwające do 4 godzin po wypiciu soku z owocu grejpfruta.


Skutkiem tego jest zwiększenie biodostępności danej substancji na okres aż 24 godzin.


Tak długotrwały efekt jest spowodowany nieodwracalną inhibicją enzymu, która by przywrócić stan poprzedni wymaga jego syntezy de novo bądź odbudowy całego enterocytu.


Zależy ono m.in. od zagęszczenia cytochromów w błonie podstawnej enterocytów. Ponadto dużo większe znaczenie dla metabolizmu substancji ma proces jej przejścia przez ścianę jelita niż przez krążenie wątrobowe.


Dowodzą tego wyniki badań, wedle których spożycie danej ilości soku, która przyspiesza metabolizm leku podanego doustnie, nie ma jednocześnie wpływu na ten sam lek podany droga pozajelitową.


Wynika to z redukcji przez sok tak zwanego efektu pierwszego przejścia przez jelito.


Znaczących informacji nad kinetyką działania soku przyniosły badania Bouriana i wsp. którzy potwierdzili znaczne zróżnicowanie osobnicze w sile działania soku.


Uczeni przeprowadzili badania na 18 zdrowych pacjentach, którym podawano przez 4 dni do picia litr soku. Liczba składników soku wydalanych przez nerki była bardzo różna u różnych pacjentów.


Badanie to potwierdza, że reakcja na określoną ilość wypijanego soku może być bardzo różnorodna i tak naprawdę trudna do przewidzenia. Warto zwrócić uwagę, że siła działania soku grejpfrutowego wykazuje duże zróżnicowanie osobnicze, oraz potwierdzenie silniejszego oddziaływania w tym względzie soku z białych grejpfrutów.


Warto nadmienić również, że chociaż cytochrom CYP jest hamowany przez wiele owoców i nie tylko owoców, to wyłącznie w przypadku grejpfruta obserwowane są efekty kliniczne działania. Najprawdopodobniej z powodu wyjątkowej synergii zawartych w nim substancji!


Niestety lub stety, lista substancji metabolizowanych przez enzym CYP3A4 a więc wchodzących w interakcję z grejpfrutem, jest coraz dłuższa. W 2008 roku obejmowała zaledwie 17 leków aby w 2012 już mieścić 43 pozycje.


Wszystko brzmi spójnie i odnosi się w większości do leków . Pojawia się pytanie- co to ma wspólnego ze sportem?


Każda substancja która nie jest w odpowiedni sposób zabezpieczona podlega metabolizmowi przez enzymy, które inhibuje kompleks substancji zawartych w grapefruicie.


Kofeina, efedryna, hormony tarczycy, oralne adrogeny niealkilowane itd. uzyskują znacznie większą wchłanialność i biodostępność.


Tak dla przykładu u pań biorących tabletki hormonalne i często spożywających grejpfruty dochodzi do wzrostu gęstości krwi do około 140% z powodu zwiększonej wchłanialności tych preparatów.



Komentarze

Zgłoś naruszenie